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NASID与消化道损伤。

admin2013-08-22  26
问题 NASID与消化道损伤。
选项
答案非甾体抗炎药作为有效的抗炎及镇痛药物在世界范围内广泛应用。全世界每年NSAIDs处方在10亿张以上，而在美国，OTCNSAID是处方用药的7倍。NSAIDs常短期用于各种疼痛或手术期镇痛，长期则用于肌肉骨骼疾病如骨关节炎及类风湿关节炎的治疗。此外，预防性应用阿司匹林可明显降低心肌梗死的危险；亦有报道某些NSAIDs有治疗家族性肠息肉病及预防或抑制结肠癌发生的作用。NSAKb损伤胃肠道的作用机制：目前认为，NSAIIx主要通过抑制环氧化酶(xygenase，COx)活性，干扰花生四烯酸代谢，从而阻止外周和中枢前列腺素(PGs)的合成及其他机制发挥其抗炎、镇痛、解热的作用。在胃十二指肠，NSAIDs的致溃疡作用有两个主要因素：对上皮细胞的局部刺激作用和抑制PGs合成。PGs是主要的炎症介质，也有其重要的生理功能。胃黏膜屏障的某些成分，包括黏液和碳酸氢盐的分泌、上皮细胞更新和修复以及粘膜免疫细胞功能，是受PGs影响和调节的。NSAlDs在发挥其抗炎作用的同时，也抑制了具有细胞保护作用的胃黏膜前列腺素(PGl2、PGE1、PGE2)的合成，诱发黏膜病变或促进消化性溃疡的复发。局部刺激性是酸性NSAIDs的特性，其中aspn最具代表性。NSAIDs引致上皮损害基于离子捕获效应，使得药物在局部细胞聚积；细胞内高浓度的NSAIDs产生直接细胞毒效应，导致上皮细胞内离子的异常流动，H+反渗增加；亦可能与抑制线粒体的氧化磷酸化，造成离子转运障碍有关。此外，局部刺激性NSAIDs可降低胃内胶态黏液层的疏水性，破坏胃黏膜屏障，增强胃酸诱发损伤。然而，相对糜烂而言，NSAms的局部刺激性并不是导致胃十二指肠溃疡的主要因素，胃肠道外给药或经直肠应用NSAIDs亦可处到严重副作用。现已证实，COX至少有两种同种异构体，即结构型COX1及诱导型COX2，二者在人胃中表达水平相近。COX异构酶细胞内分布隔室化：COX1主要位于内质网，cox2则存在于核周和内质网。因启动子及转录不同，其调节功能亦不同。cox1诱导性差，亦被称为“看家甚因”。内毒索可诱导小板、内皮细胞、胃黏膜等部位的COX1表达，合成血栓烷A2(TXA2)、前列环素(P2)、PGE2等，起到保护胃黏膜、调节血管张力等作用。COX2前列腺素H合成酶-2，PGHS2)为一多功能酸，共基因可为缺氧、内毒素、IL1、EGF、T～p1等诱导高表达，从而增加炎症部位PGs的合成。部分或完全抑制COX，活性是传统NSAIDs及选择性COX，抑制剂主要的抗炎镇痛机制。前列腺素是一组能够有效地影响胃肠道分泌、血流及运动的脂类介质。细胞保护性前列腺素通过抑制胃酸分泌，增加重碳酸盐及黏液分泌、降低胃黏膜对H+的渗透性及维持黏膜血流发挥保护作用。PGE2则对巨噬细胞释放TNF具有明显的抑制作用，并调节巨噬细胞TNF的基因表达。NSAIDs通过抑制COX1，活性减少了胃黏膜保护性PGs的合成，导致胃酸增多，黏液分泌减少，H+反渗入胃黏膜；TNF—a表达增加，上皮细胞凋亡加重；黏膜血流减少，“黏液帽”内pH下降，基膜因酸受损，上皮细胞爬生受阻，细胞修复延迟；受损黏膜对胃酸的防御能力减弱，反渗胃酸使得黏膜局部酸度增加，增强了对药物的吸收。虽然有确凿证据表明NSAIDs造成溃疡的机制主要是抑制了细胞保护性前列腺素的合成，然而，新近研究发现剔除COX。基因的小鼠并未因此而加重胃十二指肠溃疡，吲哚美辛诱发的胃溃疡反而有所减少。另一方面，NSAlD抑制c0X活性使得花生四烯酸转而经5-脂肪氧合酶(5-lipoxygenase)途径代谢生成血管收缩因子白三烯(1eukolrlenes，LT)及氧自由基。LT吸引炎性细胞至炎症部位，中性粒细胞附着血管内皮增加并释放组织损害性介质，黏膜灌注减少，溃疡形成。传统NSAIDs在服药后数分钟内即通过诱导中性粒细胞吸附于黏膜血管内皮，随后释放氧自由基及蛋白水解酶损伤黏膜。通过抑制cox+减少PGs合成的同时合并脂肪氧合酶产物如LTB4的增加。阻止中性粒细胞吸附及去除血循环中中性粒细胞均可减少NSAIDs诱发的实验性胃黏膜损伤。NSAIDs诱发小肠损伤的发病机制较之胃损伤知之甚少。有证据表明小肠损伤的机制与胃不同。NSAIDs对前列腺素合成的抑制在小肠黏膜损伤过程中并不起重要作用；并非所有的前列腺素合成抑制剂均能造成小肠损伤。有研究表明胆汁在NSAID肠病中具有一定作用，胆道结扎后可明显减轻大鼠应用NSAIDs所致的肠损伤；亦提示NSAJDs肝肠循环可能在NSAlDs肠病的发病机制中起关键性的作用。Reuter等报道，应用具有显著肝肠循环的NSAIDs可导致肠道通透性增高，肠腔内细菌增加，从而加重损伤程度。
解析
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